Не е известно какво причинява ХЛЛ, но през последните години много изследователи се посветиха на проучването на ХЛЛ, за да разберат първопричините за тази форма на левкемия.
Множеството проучвания в областта дадоха възможност да се проучат кои изменения в биологични механизми карат лимфоцитите на ХЛЛ да пролиферират и да живеят по-дълго. Днес е известно, че някои фактори, по-специално някои генетични изменения, имат принос за по-дългия живот и пролиферация на тези лимфоцити, без да има „конкретна причина“. Има редица фактори, които могат да увеличат риска от развиване на заболяването: